Antisense-Oligonukleotide zur Regulierung von Triglyceriden

Antisense-Oligonukleotide zur Regulierung von Triglyceriden
Antisense-Oligonukleotide zur Regulierung von Triglyceriden
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Olezarsen, ein Antisense-Oligonukleotid, das den Triglyceridspiegel reguliert, zeigte in zwei im veröffentlichten klinischen Studien Wirksamkeit bei der Senkung des Triglyceridspiegels bei Patienten mit Hypertriglyceridämie oder familiärem Chylomikronämie-Syndrom New England Journal of Medicine.

Antisense-Oligonukleotide ermöglichen die Regulierung der Expression spezifischer Gene. Bild: Rosario García.

Er erhöhte Triglyceridspiegel im Blut Es ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Ein hoher Gehalt dieser Art von Lipiden kann zur Arterienverkalkung und Arteriosklerose beitragen, was wiederum das Risiko eines Herzinfarkts oder Schlaganfalls erhöht. Wenn sie außerdem sehr hoch sind, wie es bei Patienten mit seltenen genetischen Störungen wie z Familiäres Chylomikronämie-Syndromkann eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse oder Pankreatitis verursachen.

Bisher waren therapeutische Möglichkeiten zur Senkung sehr hoher Triglyceridspiegel (Hypertriglyceridämie) nicht vollständig wirksam, was zur Suche nach neuen Ansätzen führte. Eine davon ist die Verwendung von Antisense-Oligonukleotide um die Expression von Genen zu regulieren, die mit dem Transport oder Metabolismus von Triglyceriden zusammenhängen.

Kürzlich haben zwei klinische Studien gezeigt, dass Olezarsen eine Antisense-Oligonukleotidtherapie zur Regulierung der Genexpression ist APOC3, ermöglicht die Reduzierung des Triglyceridspiegels mit einem günstigen Sicherheitsprofil. Die Ergebnisse wurden parallel in der Fachzeitschrift veröffentlicht New England Journal of Medicine.

APOC3 als Ziel von Antisense-Oligonukleotiden

Der Apolipoprotein C-III (APOC3), ein Schlüsselprotein im Triglyceridstoffwechsel, ist ein sehr interessantes Ziel zur Regulierung des Triglyceridspiegels. APOC3 erhöht den Triglyceridspiegel durch Hemmung der Lipoproteinlipase (Enzym, das für die Entfernung triglyceridreicher Lipoproteine ​​aus dem Blutkreislauf verantwortlich ist). Darüber hinaus stimuliert es entzündliche Prozesse in der Bauchspeicheldrüse und im Gefäßsystem.

Bei Hypertriglyceridämie ist daher die Reduzierung der Expression oder Aktivität von APOC3 ein wünschenswertes Ziel zur Senkung des Triglyceridspiegels. Tatsächlich haben genetische Studien gezeigt, dass der Verlust der APOC3-Funktion mit einem niedrigeren Triglyceridspiegel und einem geringeren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verbunden ist. In dieser Richtung wurden verschiedene Oligonukleotid-basierte Strategien entwickelt, um die APOC3-Expression zu blockieren. Ein Beispiel ist Volanesorsen (vermarktet als Waylivra), das als „Ergänzung zur Ernährung bei erwachsenen Patienten mit genetisch bestätigtem familiärem Chylomikronämie-Syndrom und hohem Risiko für Pankreatitis, bei denen die Reaktion auf Diät und triglyceridsenkende Behandlung nicht ausreichend war“, indiziert ist.

Woraus besteht Olezarsen?

Olezarsen wurde von der Firma Ionis Pharmaceuticals entwickelt und ist ein Antisense-Oligonukleotidein kleines einzelsträngiges Nukleinsäurefragment, das an die Boten-RNA des Gens binden soll APOC3 und hemmen die Synthese dieses Proteins.

Ein Merkmal von Olezarsen ist, dass es mit N-Acetylgalactosamin konjugiert ist, einem Molekül, das hervorragende Ergebnisse liefert Affinität zu einem Molekül auf der Oberfläche von Leberzellen. Diese Modifikation begünstigt die Spezifität der Therapie und vermeidet unerwünschte Auswirkungen auf andere Zelltypen. Es ermöglicht auch die Verwendung niedrigerer und seltenerer Dosen als das oben genannte Volanesorsen.

Die Wirkungsweise von Olezarsen, das alle 4 Wochen als subkutane Injektion verabreicht wird, ist einfach. Zunächst bindet das konjugierte Oligonukleotid an die Oberflächenmoleküle von Leberzellen und gelangt durch Endozytose in diese. Sobald es den Zellkern erreicht, bindet das Medikament an die APOC3-Messenger-RNA und leitet deren Abbau ein. Infolgedessen verringern Leberzellen ihre Produktion und Sekretion des APOC3-Proteins.

Was sind die Ergebnisse klinischer Studien mit Olezarsen?

Olezarsen hat in zwei klinischen Studien positive Ergebnisse gezeigt, eine davon mit Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko aufgrund hoher oder mäßiger Triglyceridwerte und noch einer mit Patienten mit Chylomikronämie-Syndromeine genetische Störung, die schwere Hypertriglyceridämie und akute Pankreatitis verursacht.

An der ersten Studie nahmen 154 Patienten teil, die 12 Monate lang monatlich Placebo oder Olezarsen in Dosen von 50 Milligramm oder 80 Milligramm erhielten. In dieser Studie zeigten Patienten, die Olezarsen erhielten, a deutliche Reduzierung der Triglyceride im Vergleich zu Placebo. Es wurde auch eine Verringerung der APOC3-, Apolipoprotein B- und Nicht-HDL-Cholesterinspiegel beobachtet. Die letzten beiden sind besonders interessant, da sie Risikomarker für Arteriosklerose darstellen, die bei vielen Therapien, die auf triglyceridreiche Lipoproteine ​​abzielen, nicht signifikant reduziert werden.

An der zweiten Studie, Phase 3, nahmen 66 Patienten mit Chylomikronämie-Syndrom teil, die zusätzlich Placebo oder Olezarsen in Dosen von 50 Milligramm oder 80 Milligramm erhielten. Bei den Patienten, die die höchste Dosis erhielten, stellten die Forscher ein R. festdeutliche Reduzierung des Triglyceridspiegels, im Vergleich zu Placebo. Auch bei der niedrigsten Dosis wurde eine Reduktion beobachtet, die jedoch in diesem Fall statistisch nicht signifikant war. Darüber hinaus wurde beobachtet, a deutliche Verringerung der Episoden einer akuten Pankreatitis in den mit dem Antisense-Oligonukleotid behandelten Gruppen mit einer Episode in jeder Gruppe, verglichen mit der Placebogruppe, in der 11 Episoden auftraten. Auch andere Nebenwirkungen traten in den mit Olezarsen behandelten Gruppen seltener auf.

In beiden Studien wurde ein angemessenes Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil für die Behandlung beobachtet.

Auf dem Weg zu einer Therapie für schwere Hypertriglyceridämie und Chylomikronämie-Syndrom

Die durchgeführten klinischen Studien deuten darauf hin, dass Olezarsen a Vielversprechende triglyceridsenkende Therapie bei schwerer Hypertriglyceridämie und Chylomikronämie-Syndrom. Bei dieser letztgenannten Erkrankung könnte die Behandlung für die Patienten besonders vorteilhaft sein, da Standardtherapien zur Senkung des Triglyceridspiegels nicht sehr wirksam sind und die ernährungsbasierte Behandlung sehr restriktiv ist.

„Als Arzt, der die Probleme von Menschen mit dem Chylomikronämie-Syndrom und seinen schwerwiegenden Komplikationen aus erster Hand gesehen hat, besteht ein erheblicher Bedarf an einer wirksamen Therapie zur Senkung der Triglyceride und zur Reduzierung akuter Pankreatitis-Ereignisse“, sagte Erik Stroes, Professor für Medizin an der Universität Amsterdam und einer der Hauptforscher der Studie. „Olezarsen stellt ein neues Medikament dar, das das Leben dieser Patienten verändern kann, die unter chronisch schwächenden Symptomen wie Bauchschmerzen und kognitiven Symptomen sowie Krankenhausaufenthalten im Zusammenhang mit lebensbedrohlichen Episoden einer akuten Pankreatitis leiden.“

Derzeit laufen Tests zur Behebung einiger Einschränkungen

Einige von den Autoren anerkannte Einschränkungen der Studien sind die geringe Teilnehmerzahl sowie die geringe Bevölkerungsvielfalt und die relativ kurze Dauer der Studien. In dieser Richtung werden größere Studien erforderlich sein, um die Ergebnisse zu bestätigen und einige der verbleibenden Fragen zu beantworten.

Derzeit ist Olezarsen noch ein Prüfpräparat für mittelschwere Hypertriglyceridämie mit kardiovaskulärem Risiko oder schwere Hypertriglyceridämie. Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat Olezarsen jedoch den „Fast Track“- und „Orphan Drug“-Status sowie den „Breakthrough Therapy Designation“ für die Behandlung des familiären Chylomikronämie-Syndroms verliehen.

Wissenschaftliche Artikel:

Stroes ESG, et al. Olezarsen, akute Pankreatitis und familiäres Chylomikronämie-Syndrom. N Engl J Med. 2024 16. Mai;390(19):1781-1792. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2400201

Bergmark BA, et al. Olezarsen zur Behandlung von Hypertriglyceridämie bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko. N Engl J Med. 2024 16. Mai;390(19):1770-1780. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2402309

Andere Quellen:

Watts GF. Shooting the Messenger zur Behandlung von Hypertriglyceridämie. N Engl J Med. 2024 16. Mai;390(19):1818-1823. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe2402653Ionis präsentiert positive Ergebnisse der Phase-3-Balance-Studie mit Olezarsen bei familiärem Chylomikronämie-Syndrom. https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-presents-positive-results-phase-3-balance-study-olezarsen

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