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Stressgranula bilden sich in der Nähe von Endomembranschädigungsstellen. Zu, Live-Cell-Bildgebungssequenz von iPSDMs, die G3BP1–GFP und GAL-3–RFP exprimieren, nach 2 Minuten LLOMe-Behandlung (1 mM). Umrandete Bereiche in der oberen Reihe werden in den unteren beiden Reihen vergrößert. Pfeilspitzen markieren den Zeitrahmen vor und nach der Erkennung eines G3BP1/GAL-3-Ereignisses. B,CQuantifizierung der Fläche von G3BP1 (B) und GAL-3 (C) Puncta, normalisiert auf die Zellfläche aus Live-Cell-Imaging-Experimenten, wie in beschrieben Zu. N= 30 Zellen, die in 3 unabhängigen Experimenten untersucht wurden; zweischwänzig T -prüfen. D, Schema, das die verschiedenen Arten von Ereignissen zusammenfasst, die in den ersten 20 Minuten nach der Auslösung einer lysosomalen Schädigung beobachtet wurden. Die Grafik zeigt den Prozentsatz von einzelnem G3BP1+ Ereignisse, GAL-3+ Ereignisse oder kombiniertes GAL-3+G3BP1+ Ereignisse, die durch Live-Cell-Imaging beobachtet werden. UndRäumliche Punktmusteranalyse angewendet auf G3BP1+ und GAL-3+ Veranstaltungen. In Boxplots ist die Mittellinie der Median, Kästchen stellen den Interquartilbereich (IQR) dar und Whiskers stellen den Datenbereich innerhalb des 1,5-fachen IQR dar. N= 40 Ereignisse, die in 3 unabhängigen Experimenten untersucht wurden; QWert durch einen auf Monte-Carlo-Simulation basierenden Ansatz. FG3BP1 polarisiertes „Steckermuster“ auf GAL-3+ beschädigte Vesikel und das entsprechende 3D z-Stack-Rekonstruktion. GQuantifizierung und schematische Darstellung der in gezeigten Plugging-Ereignisse F. N= 40 Ereignisse, die in 3 unabhängigen Experimenten untersucht wurden. SG, Stressgranulat. HBildsequenz (1 s Bildrate, angezeigt in 5 s-Intervallen) von iPSDMs, die G3BP1–GFP (Magenta) und GAL-3–RFP (grün) exprimieren, nach 2 Minuten LLOMe-Behandlung. YoMittlere Fluoreszenzintensität (MFI) über die Zeit von G3BP1+ und GAL-3+ Ereignisse wie in gezeigt H. Diagramme zeigen Zeitverläufe und Standardfehler. N= 30 Ereignisse, die in 3 unabhängigen Experimenten untersucht wurden. AU, beliebige Einheiten. J, Live-Cell-Bildgebungssequenz von iPSDMs, die LAMP1–RFP und G3BP1–GFP exprimieren. Die Pfeilspitze zeigt die Stelle des Membranbruchs an. Das Panel ganz rechts zeigt eine 3D-Rekonstruktion. kMFI von G3BP1–GFP im Zeitverlauf für die in gezeigte Sequenz J. Balkendiagramme geben den Mittelwert ± Standardabweichung von mindestens drei unabhängigen Experimenten an. Maßstabsbalken: 10 μm (Zuoben), 2 μm (ZuMitte, unten, F,h,j). Kredit: Natur(2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06726-w
Forscher am Francis Crick Institute haben herausgefunden, dass zelluläre Strukturen, sogenannte Stressgranula, eine wesentliche Schutzfunktion zur Unterstützung der Immunantwort gegen Infektionen wie Tuberkulose (TB) erfüllen.
Diese biologischen Erkenntnisse könnten Forschern auch dabei helfen, die Rolle ähnlicher Organellen beim Schutz vor Krankheiten zu verstehen, die ebenfalls Zellschäden verursachen, darunter Krebs und Neurodegeneration.
Bei einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis werden Immunzellen, sogenannte Makrophagen, rekrutiert, um die Bakterien zu umhüllen und die Bedrohung zu beseitigen. Aber die Bakterien können Chemikalien absondern, um die Makrophagenmembran zu schädigen und ihrem „Immungefängnis“ zu entkommen.
--Die Ergebnisse des Teams, heute veröffentlicht in Naturzeigen, dass beim Aufbrechen von Makrophagenmembranen Stresskörnchen schnell eine Platte bilden, um die Lücken zu schließen, sodass die zelluläre Reparaturmaschinerie den Schaden beheben kann.
Das Team zeigte außerdem, dass die Fähigkeit, diese „molekularen Pflaster“ zu rekrutieren, entscheidend ist, um die Infektion unter Kontrolle zu halten. Als sie infizierte Zellen bearbeiteten, um Gene zu entfernen, die für die Bildung von Stressgranula verantwortlich sind, konnten sich Makrophagen nicht mehr entwickeln und Bakterien zerstören, sodass die Infektion die Oberhand gewinnen konnte.
Diese bei Makrophagen beobachtete Verstopfung wurde mithilfe künstlicher Vesikel bestätigt, die in Zusammenarbeit mit Agustin Mangiarotti im Labor von Rumiana Dimova am Max-Planck-Institut für Kolloid- und Grenzflächenforschung in Potsdam in vitro gebildet wurden.
In Zusammenarbeit mit Christian Vanhille-Campos von der Gruppe unter der Leitung von Anđela Šarić am Institut für Wissenschaft und Technologie in Wien, Österreich, validierten sie ihre Ergebnisse aus dem Labor auch mit Computermodellen der Organellenschädigung und -reparatur, die ähnliche Muster der Plaquebildung zeigten über Schadensstellen.
Claudio Bussi, Postdoktorand am Crick und Erst- und Co-Senior-Autor der Studie, sagte: „Antibiotikaresistenz stellt eine sehr reale Bedrohung für die Kontrolle von Infektionen wie Tuberkulose dar, daher ist es wichtig, dass wir verstehen, wie der Körper auf die Herausforderung reagiert.“ einer Infektion.
„Wir haben nicht nur eine neue Schutzfunktion für Stressgranula entdeckt, sondern auch gezeigt, wie wichtig sie für die Unterstützung der Immunantwort gegen Tuberkulose sind.“
Das Team plant, die Rolle von Stresskörnern und möglicherweise anderen ähnlichen Molekülen weiter zu untersuchen, um Wege zu finden, die natürlichen Abwehrkräfte gegen Infektionen zu stärken.
Max Gutierrez, Leiter des Labors für Wirt-Pathogen-Interaktionen bei Tuberkulose, das die Studie am Crick überwachte, sagte: „Es gibt eine Reihe verschiedener membranloser Moleküle, wie Stresskörnchen, viele mit unbekannten Funktionen. Es ist möglich, dass sie eine Rolle spielen.“ B. als Pflaster oder Gerüste, die dazu beitragen, die Integrität verletzter Zellen zu schützen.“
„Das ist nicht nur bei Infektionen wichtig, sondern auch bei anderen Krankheiten, bei denen es zu Zell- und Organellenschäden kommen kann, etwa bei Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit.“
Mehr Informationen:
Claudio Bussi et al., Stressgranula verstopfen und stabilisieren beschädigte endolysosomale Membranen, Natur(2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06726-w
