Schlüssel Nachricht:
In der Phase-II-CLL2-BAAG-Studie wurde die Wirksamkeit einer messbaren Resterkrankung (MRD) gesteuerten Dreifachtherapie bestehend aus Acalabrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab bei 45 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL untersucht. Die MRD wurde mittels Durchflusszytometrie im peripheren Blut bestimmt, während die ctDNA mittels PCR untersucht wurde. Nach 6 Monaten Dreifachtherapie erreichte die Rate nicht nachweisbarer MRD 75,6 % und stieg während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 36,3 Monaten auf 93,3 % (94,4 % bei Patienten mit TP53-Mutationen). Wichtig ist, dass die progressionsfreie 3-Jahres-Überlebensrate und die Gesamtüberlebensrate 85,0 % bzw. 93,8 % betrugen. Von den 18 identifizierten MRD-Ereignissen führten nur 5 zu einem klinischen Fortschreiten.
Diese Ergebnisse unterstreichen die Wirksamkeit der MRD-gesteuerten Therapie, unterstreichen ihr Potenzial als robusten Behandlungsansatz und sprechen sich für die Integration der ctDNA-Bewertung in die routinemäßige klinische Praxis aus.
Zusammenfassung:
In der Phase-2-CLL2-BAAG-Studie wurde die durch die messbare Resterkrankung (MRD) gesteuerte Dreifachkombination aus Acalabrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab nach optionaler Reduktion mit Bendamustin bei 45 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL getestet (ein Patient wurde aus der Analyse ausgeschlossen, weil … Verstoß gegen die Ausschlusskriterien). Die MRD wurde mittels Durchflusszytometrie (FCM, nicht nachweisbare MRD <10-4) in peripherem Blut (PB) und zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) mittels digitaler Droplet-Digital-PCR (ddPCR) von Variable-Diversity-Junction (VDJ)-Umlagerungen und CLL gemessen -bedingte Mutationen im Plasma. Ein MRD-Rezidiv wurde als nachweisbare ctDNA und/oder MRD ≥10-4 definiert, nachdem sowohl uMRD als auch nicht nachweisbare ctDNA erreicht wurden. Die mittlere Anzahl früherer Behandlungen betrug 1 (Bereich 1–4), 18 Patienten (40 %) hatten vor der Aufnahme einen BTK-Inhibitor (BTKi) und/oder Venetoclax erhalten, 14/44 (31,8 %) hatten Aberrationen in TP53, 34 ( 75,6 %) hatten unmutiertes IGHV. Mit einer mittleren Beobachtungszeit von 36,3 Monaten und einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 21,9 Monaten bei allen Patienten wurde zu jedem Zeitpunkt bei 42/45 Patienten (93,3 %) ein uMRD <10-4 im PB erreicht, darunter 17/18 (94,4 %). zuvor Venetoclax/BTKi ausgesetzt und 13/14 (92,9 %) hatten TP53-Aberrationen.
Die geschätzten dreijährigen progressionsfreien Überlebens- und Gesamtüberlebensraten betrugen 85,0 % bzw. 93,8 %. Insgesamt wurden 585 gepaarte FCM/ctDNA-Proben analysiert und 18 MRD-Rezidive (5 mit klinischer Progression und 13 ohne) traten nach Behandlungsende auf. Zwölf wurden erstmals durch ctDNA nachgewiesen, drei durch FCM und drei synchron. Patienten mit früherer Erkennung durch ctDNA schienen ein genetisch höheres Krankheitsrisiko zu haben. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die MRD-gesteuerte, zeitlich begrenzte Behandlung mit Acalabrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab bei fast allen Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL tiefe Remissionen erzielte. Die Hinzufügung ctDNA-basierter Tests zur MRD-Beurteilung durch FCM scheint die Früherkennung von Rückfällen zu verbessern.
Brunnen: BioPress
