Habe zwei Exemplare davon APOE4 Laut einer neuen Studie könnte das Gen die genetische Ursache für bis zu einem Fünftel aller Alzheimer-Fälle sein.
Mehr als 95 % derjenigen mit zwei Kopien des genannten Gens APOE4 Homozygote in einer großen Multikohortenstudie wiesen im Alter von 55 Jahren höhere Werte an AD-Biomarkern auf als diejenigen mit anderen APOE Genvarianten. Im Alter von 65 Jahren hatten die meisten AD-Symptome entwickelt und zeigten abnormale Amyloidwerte in der Liquor cerebrospinalis und im PET.
Die Forscher sagten, dass eine so hohe Durchdringung der AD-Pathologie in dieser Gruppe darauf hindeutet APOE4 ist möglicherweise nicht nur ein Risikofaktor für AD, sondern auch eine bestimmte genetische Form der Krankheit.
„Manchmal sagen wir, wir kennen die Ursache der Alzheimer-Krankheit nicht, aber diese steckt bei 15–20 % der Bevölkerung mit AD“, sagte der leitende Forscher Juan Fortea, MD, PhD, Direktor der Memory Unit von sagte die neurologische Abteilung des Krankenhauses Sant Pau, Barcelona, Spanien, auf einer Pressekonferenz.
Obwohl einige Experten zur Vorsicht bei der Interpretation dieser Ergebnisse raten, sagen Ermittler und andere, dass die am 6. Mai online veröffentlichten Ergebnisse Naturmedizinkönnte zu Forderungen nach umfassenderen Tests führen APOE4 und könnte die Arzneimittelentwicklung vorantreiben.
Hohe AD-Durchdringung
Mutationen in der APP, PSEN1Und PSEN2 Gene sind mit dem Risiko einer früh einsetzenden autosomal-dominanten AD verbunden, und Dutzende anderer Gene sind mit einem höheren Risiko einer spät einsetzenden Erkrankung verbunden. Unter all diesen Genen APOE gilt als der stärkste genetische Risikofaktor für eine spät einsetzende AD.
Das haben frühere Studien herausgefunden APOE4 Homozygote haben im Alter von 85 Jahren ein lebenslanges Risiko für AD von 60 %, ein höheres Risiko als bei anderen Genvarianten oder bei einzelnen Genvarianten APOE Träger oder Nichtträger.
Dennoch wurde in keiner früheren Studie die Vorhersagbarkeit des Auftretens von Symptomen untersucht APOE4 Homozygoten, die etwa 2–3 % der Gesamtbevölkerung und 15–20 % der AD-Patienten ausmachen. Und weil die meisten Biomarker-Studien Einzel- und Doppelträger kombiniert haben APOE4 Obwohl die Träger in eine Gruppe eingeteilt wurden, war sehr wenig über die Penetranz oder das Fortschreiten der Krankheit bekannt APOE4 Homozygoten.
Die Forscher analysierten Daten von 3200 Gehirnspendern des National Alzheimer’s Coordinating Center und mehr als 10.000 Menschen mit AD-Biomarkern aus fünf multizentrischen Kohorten in den Vereinigten Staaten und Europa.
Fast alle APOE4 Homozygote wiesen entweder hohe oder mittlere AD-Werte für neuropathologische Veränderungen auf, verglichen mit etwa 50 % unter ihnen APOE3 Homozygot und war unabhängig vom Alter zum Zeitpunkt des Todes gleich.
Ab dem 55. Lebensjahr APOE4 Homozygote zeigten höhere Werte an abnormalen AD-Biomarkern als dies der Fall war APOE3 Homozygoten. Mit 65 Jahren besitzt fast jeder zwei Exemplare APOE4 zeigten abnormale Amyloidwerte in der Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit und 75 % hatten positive Amyloid-Scans.
Andere Biomarker zeigten eine biologische Penetranz von AD, die mit zunehmendem Alter zunahm. Im Alter von 80 Jahren erreichte die Penetranz für alle Amyloid- und Tau-Biomarker 88 %.
Die postmortale Analyse ergab, dass AD- und Demenzsymptome offensichtlich waren APOE4 Homozygoten vor 7-10 Jahren APOE3 Homozygote, mit AD-Symptomen im Alter von 65 Jahren, geringfügiger kognitiver Beeinträchtigung im Alter von 72 Jahren, Demenz im Alter von 74 Jahren und Tod im Alter von 77 Jahren (Q <.05 Unterschiede).
Als sie die Analyse nur auf diejenigen beschränkten, die AD-Demenz entwickelten, fanden die Forscher keinen Unterschied in der Amyloid- oder Tau-Anreicherung zwischen ihnen APOE3 Und APOE4 Homozygoten. Das war überraschend angesichts der viel früheren Präsentation klinischer Symptome und Biomarker bei denjenigen, die zwei Kopien davon trugen APOE4.
Mehr als ein Risikofaktor
Insgesamt liefern die Studienergebnisse Belege dafür APOE4 Homozygoten stellen eine andere Form der genetisch bedingten AD dar, ähnlich der autosomal-dominanten AD und der Down-Syndrom-assoziierten AD, sagten Forscher.
„Unsere Arbeit hat das gezeigt APOE4 Homozygote erfüllen die drei Hauptmerkmale genetisch bedingter AD, nämlich nahezu vollständige Penetranz, Vorhersagbarkeit des Symptombeginns und eine vorhersagbare Abfolge von Biomarkern und klinischen Veränderungen“, schrieben sie.
Basierend auf den Ergebnissen empfehlen die Forscher, dass zukünftige klinische Studien die Kombination von Einzel- und Doppelstudien vermeiden sollten APOE4 Träger in einer Studiengruppe.
Weil der weltweite durchschnittliche Anteil von APOE4 Homozygoten werden auf ca. 2 % geschätzt, APOE4-Homozygote AD dürfte eine der weltweit am häufigsten vorkommenden Mendelschen Erkrankungen darstellen. Dies könnte Auswirkungen auf die genetische Beratung und die Empfehlungen zum genetischen Screening haben, sagten sie.
„Möglicherweise müssen wir in unserer Forschung damit beginnen, diese Homozygoten als separate Gruppe zu behandeln, damit wir den Zusammenhang zwischen Amyloid und Tau und den Symptomen wirklich verstehen können.“ E4 Homozygoten auf eine Art und Weise, die uns aufgrund unserer Praxis auf diesem Gebiet des Denkens nicht möglich war APOE4 ist dieser einheitliche Risikoeffekt“, sagte Mitforscher Sterling Johnson, PhD, Professor für Geriatrie und Demenz an der University of Wisconsin-Madison, bei einer Pressekonferenz.
Die Ergebnisse könnten auch Auswirkungen auf die Alzheimer-Prävention haben, fügten die Forscher hinzu.
„Besonders wichtig ist das Versprechen, dass wir Menschen möglicherweise behandeln könnten, bevor Symptome auftreten, insbesondere bei Menschen, die die Krankheit bereits in ihrem Gehirn haben, wie z APOE4 Homozygoten, die zuverlässig vorhersagen, dass sie eine Beeinträchtigung haben werden, und versuchen, sie vorher zu behandeln“, sagte Co-Forscherin Reisa Sperling, MD, Direktorin des Zentrums für Alzheimer-Forschung und -Behandlung am Brigham and Women’s Hospital und Massachusetts General Hospital, Boston, bei a Pressekonferenz.
„Dies ist wichtig für die Prävention der Alzheimer-Demenz und für einen echten Fortschritt bei der Definition der Krankheit auf der Grundlage von Genetik und Biomarkern“, fügte sie hinzu.
Experten bieten gemischte Reaktionen
Paul Mathews, MD, DPhil, Gruppenleiter des UK Dementia Research Institute Centre am Imperial College, kommentierte die Ergebnisse und sagte, dass die Daten darauf hindeuten, dass eine genauere Betrachtung erforderlich sei APOE4 anders.
„Eine Implikation dieser Arbeit ist das Testen auf APOE4 „Genhomozygotie sollte für die klinische Anwendung beurteilt werden, wenn Menschen im späten mittleren Alter mit Demenzsymptomen zu ihren Ärzten kommen“, sagte Mathews, der nicht an der Studie beteiligt war, in einer Erklärung.
In einem begleitenden Leitartikel stellten Yadong Huang, MD, PhD, Abteilungen für Neurologie und Pathologie, University of California, San Francisco, und Co-Autoren fest, dass die Ergebnisse auch Auswirkungen auf klinische Arzneimittelstudien haben.
“Bis jetzt, APOE4 Homozygote wurden in klinischen Studien nicht als separate vordefinierte Behandlungsgruppe behandelt“, schrieben sie. „Nach dieser Studie APOE4 Der Status muss als entscheidender Parameter bei der Studienplanung, der Patientenrekrutierung und der Datenanalyse anerkannt werden APOE4 Homozygote und Heterozygote sind klar getrennt. Ein solcher Ansatz kann die Wirksamkeit der Behandlung verbessern und dazu beitragen, therapeutische Interventionen effektiver auf genetisch definierte Patientenpopulationen abzustimmen.“
Andere Experten mahnen zur Vorsicht bei der Interpretation der Ergebnisse.
“Es ist klar, dass APOE4 Homozygotie ist eng mit dem Auftreten einer Alzheimer-bedingten Pathologie verbunden, aber selbst im Alter von 80 Jahren leiden 12 % der Menschen daran APOE4/E4 „hatte keine Amyloid/Tau-Biomarker“, sagte Yuko Hara, PhD, Direktorin für Alterung und AD-Prävention bei der Alzheimer’s Drug Discovery Foundation Medizinische Nachrichten von Medscape. „Außerdem habe ich zwei Exemplare von APOE4 „Das bedeutet nicht, dass Sie im Laufe Ihres Lebens definitiv Symptome der Alzheimer-Krankheit entwickeln werden“, fügte Hara hinzu.
Das wissen Forscher schon lange APOE4 ist ein starker Risikofaktor für AD und dass Menschen mit zwei Kopien des Gens einem besonders hohen Risiko ausgesetzt sind, sagte David Curtis, MD, PhD, Genetics Institute am University of College London, England, in einer Erklärung.
„Ich sehe in diesem Papier nichts, was die Behauptung rechtfertigen könnte, dass das Mitführen von zwei Kopien davon gerechtfertigt wäre APOE4 stellt eine „spezifische genetische Form“ der Alzheimer-Krankheit dar“, sagte Curtis. „Egal wie viele Allele davon APOE4 Man geht davon aus, dass die zugrunde liegenden Krankheitsprozesse bei allen Fällen der Alzheimer-Krankheit ähnlich zu sein scheinen, was darauf hindeutet, dass wirksame Behandlungs- und Präventionsstrategien, die noch entwickelt werden müssen, eine breite Anwendbarkeit hätten.“
Zu den Geldgebern der Studie gehörten der Health Research Fund, das Carlos III Health Institute, der Europäische Fonds für regionale Entwicklung, die Europäische Union, National Institutes of Health, das Gesundheitsministerium der Generalitat de Catalunya, Horizon 2020 – Rahmenprogramm für Forschung und Innovation der Europäischen Union, La Caixa Foundation, EIT Digital und die Alzheimer Association. Fortea gab an, Personalhonorare für seine Tätigkeit in den Beiräten, Entscheidungsausschüssen oder als Ehrenredner von AC Immune, Adamed, Alzheon, Biogen, Eisai, Esteve, Fujirebio, Ionis, Laboratorios Carnot, Life Molecular Imaging, Lilly, Lundbeck, Perha, Roche und erhalten zu haben außerhalb der eingereichten Arbeit. Johnson war Mitglied wissenschaftlicher Beiräte von ALZPath, Enigma und Roche Diagnostics. Sperling hat außerhalb der eingereichten Arbeiten persönliche Beratungshonorare von AbbVie, AC Immune, Acumen, Alector, Bristol Myers Squibb, Janssen, Genentech, Ionis und Vaxxinity erhalten. Huang ist Mitbegründer und Mitglied des wissenschaftlichen Beirats von GABAeron, Inc. Mathews berichtet über Beratungsunternehmen mit Sudo Biosciences, Nimbus und Redburn. Hara und Curtis meldeten keine Konflikte. Vollständige Finanzierungsquellen und Offenlegungen sind in den Originalartikeln enthalten.
Kelli Whitlock Burton ist stellvertretende Chefredakteurin bei Medscape und befasst sich mit Neurologie und Psychiatrie.
