Die meisten klinisch zugelassenen Antibiotika töten nur grampositive Bakterien.
Ein neues Antibiotikum reduziert oder eliminiert arzneimittelresistente bakterielle Infektionen in Mausmodellen für akute Lungenentzündung und Sepsis und bewahrt gleichzeitig gesunde Mikroben im Mäusedarm. Das Medikamentgenannt Lolamycin, verhinderte auch Sekundärinfektionen durch Clostridioides difficileeiner häufigen und gefährlichen bakteriellen Krankenhausinfektion, und war gegen mehr als 130 multiresistente Bakterienstämme wirksam Zellkulturen. Diese Arbeit der University of Illinois at Urbana-Champaign (USA) ist veröffentlicht in Natur.
„Den Menschen wird langsam klar, dass die Antibiotika, die wir alle einnehmen, die Infektionen bekämpfen und in manchen Fällen unser Leben retten, auch schädliche Auswirkungen auf uns haben“, sagt er. Paul Hergenrother, Professor für Chemie an der University of Illinois in Urbana-Champaign. Hergenrother, der die Studie mit einem ehemaligen Doktoranden leitete Kristen Munoz. «Sie töten unsere guten Bakterien während der Behandlung der Infektion. „Wir wollten anfangen, über die nächste Generation von Antibiotika nachzudenken, die entwickelt werden könnten, um krankheitserregende und nicht nützliche Bakterien abzutöten.“
Zahlreiche Studien haben ergeben, dass Antibiotika-bedingte Veränderungen des Darmmikrobioms die Anfälligkeit für Neuinfektionen erhöhen und mit Magen-Darm-, Nieren-, Leber- und anderen Problemen verbunden sind. «Die meisten Antibiotika Klinisch zugelassene Medikamente töten nur grampositive Bakterien oder töten sowohl grampositive als auch gramnegative Bakterien“, sagt Muñoz.
Grampositive und gramnegative Bakterien unterscheiden sich in der Zusammensetzung ihrer Zellwände. Gramnegative Bakterien verfügen über eine doppelte Schutzschicht, die es schwieriger macht, sie abzutöten, fügt Muñoz hinzu. Die wenigen verfügbaren Medikamente zur Bekämpfung gramnegativer Infektionen töten auch andere potenziell nützliche gramnegative Bakterien ab. Beispielsweise kann Colistin, eines der wenigen für den klinischen Einsatz zugelassenen gramnegativen Antibiotika, C. difficile-assoziierten Durchfall und pseudomembranöse Kolitis, eine lebensbedrohliche Komplikation, verursachen. Das Medikament habe auch toxische Wirkungen auf Leber und Nieren und „daher wird Colistin typischerweise nur als Antibiotikum der letzten Instanz eingesetzt“, schreiben die Forscher.
Um die zahlreichen Probleme anzugehen, die mit dem wahllosen Angriff auf gramnegative Bakterien einhergehen, konzentrierte sich das Team auf eine Reihe von Medikamenten, die vom Pharmaunternehmen AstraZeneca entwickelt wurden. Diese Medikamente hemmen das LOL-System, ein Lipoprotein-Transportsystem, das nur bei gramnegativen Bakterien vorkommt und sich bei pathogenen und nützlichen Mikroben genetisch unterscheidet. Diese Medikamente waren gegen gramnegative Infektionen nicht wirksam, es sei denn, die Forscher schwächten zunächst wichtige bakterielle Abwehrkräfte im Labor. Da diese Antibiotika jedoch in Zellkulturexperimenten offenbar zwischen nützlichen und pathogenen gramnegativen Bakterien zu unterscheiden schienen, seien sie vielversprechende Kandidaten für weitere Untersuchungen, fügt Hergenrother hinzu.
In einer Reihe von Experimenten entwarf Muñoz Strukturvarianten von Lol-Inhibitoren und bewertete deren Potenzial zur Bekämpfung gramnegativer und grampositiver Bakterien in Zellkulturen. Eine der neuen Verbindungen, Lolamycin, zielte selektiv auf einige „Laborstämme gramnegativer Krankheitserreger, darunter Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Enterobacter cloacae“, stellten die Forscher fest. Lolamycin hatte keine nachweisbare Wirkung auf grampositive Bakterien in Zellkulturen. Bei höheren Dosen tötete Lolamycin bis zu 90 % der klinischen Isolate multiresistenter E. coli, K. pneumoniae und E. cloacae.
Bei oraler Verabreichung an Mäuse Mit Sepsis oder arzneimittelresistenter Lungenentzündung rettete Lolamycin 100 Prozent der Mäuse mit Sepsis und 70 Prozent der Mäuse mit Lungenentzündung, berichtete das Team. Es wurden umfangreiche Arbeiten durchgeführt, um die Wirkung von Lolamycin auf das Darmmikrobiom zu bestimmen.
«Das Mikrobiom der Maus ist gut Werkzeug zur Modellierung menschlicher Infektionen weil die Darmmikrobiome von Mensch und Maus sehr ähnlich sind“, sagte Muñoz. „Studien haben gezeigt, dass Antibiotika, die bei Mäusen eine Darmdysbiose verursachen, beim Menschen eine ähnliche Wirkung haben.“
Das Team fand heraus, dass die Behandlung mit Standardantibiotika erfolgt Amoxicillin und Clindamycin verursachte dramatische Veränderungen in der Gesamtstruktur der Bakterienpopulationen im Mäusedarm und verringerte die Häufigkeit mehrerer nützlicher Mikrobengruppen.
„Im Gegensatz dazu verursachte Lolamycin im Laufe der dreitägigen oder dreitägigen Studie keine drastischen Veränderungen in der taxonomischen Zusammensetzung die nächsten 28 Tage der Genesung», schrieben die Forscher.
Um die Erkenntnisse zu erweitern, seien noch viele weitere Forschungsjahre nötig, sagt Hergenrother. Lolamycin oder andere ähnliche Verbindungen sollten gegen weitere Bakterienstämme getestet werden und es müssen detaillierte toxikologische Studien durchgeführt werden. Jedes neue Antibiotikum muss auch daraufhin untersucht werden, wie schnell es eine Arzneimittelresistenz hervorruft, ein Problem, das früher oder später bei mit Antibiotika behandelten Bakterien auftritt.
