05.03.2024
Arbeiten mit menschliche Brust- und LungenzellenWissenschaftler des Johns Hopkins Medicine Hospital (USA) behaupten, eine gezeichnet zu haben molekularer Weg, der Zellen auf den gefährlichen Weg führen kann, ihr Genom zu oft zu duplizieren, ein charakteristisches Merkmal von Krebszellen.
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Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift Wissenschaftenthüllen, was schief geht, wenn eine Gruppe von Molekülen und Enzymen das sogenannte auslöst und reguliert Zellzyklus, der sich wiederholende Prozess der Schaffung neuer Zellen aus ihrem genetischen Material.
Die Forscher schlagen vor, dass diese Erkenntnisse genutzt werden könnten Entwicklung von Therapien, die Unterbrechungen des Zellzyklus stoppen und könnte das Wachstum von Krebserkrankungen stoppen.
Um sich zu replizieren, folgen Zellen einer geordneten Routine, die mit der Erstellung einer Kopie ihres gesamten Genoms beginnt, gefolgt von der Trennung von Kopien des Genoms und schließlich der gleichmäßigen Aufteilung der replizierten DNA in zwei Tochterzellen.
Menschliche Zellen haben 23 Paare jedes Chromosoms – die Hälfte von der Mutter und die andere Hälfte vom Vater, einschließlich der doppelten Anzahl an Geschlechtschromosomen: 92 Chromosomen. Wie das passiert, war ein Rätsel.
„Eine permanente Frage unter Wissenschaftlern auf dem Gebiet der Onkologie ist: Wie werden die Genome von Krebszellen so geschädigt?“ sagte Sergi Regot, außerordentlicher Professor für Molekularbiologie und Genetik an der Johns Hopkins University School of Medicine.
„„Unsere Studie stellt das grundlegende Wissen über den Zellzyklus in Frage und veranlasst uns, unsere Vorstellungen darüber, wie der Zyklus reguliert wird, neu zu bewerten.“Regot hinzugefügt.
In diesem Sinne stellt der Forscher fest, dass Zellen, die nach dem Kopieren des Genoms unter Stress leiden, in eine latente oder seneszente Phase eintreten können und fälschlicherweise Gefahr laufen, ihr Genom erneut zu kopieren.
Typischerweise werden diese inaktiven Zellen im Laufe der Zeit vom Immunsystem beseitigt, nachdem es sie als defekt erkannt hat. Es gibt jedoch Zeiten, insbesondere mit zunehmendem Alter, in denen das Immunsystem die Zellen nicht beseitigen kann. Wenn es allein am Körper gelassen wird, abnormale Zellen können ihr Genom erneut vervielfältigen, Mischen Sie die Chromosomen in der nächsten Teilung, und ein wachsender Krebs beginnt.
Brust- und Lungenzellen
Um die Details des molekularen Signalwegs herauszufinden, der den Zellzyklus umgeht, konzentrierten sich Regot und sein Forschungsassistent Connor McKenney, der das Johns-Hopkins-Team leitete, auf menschliche Zellen, die Brustgänge und Lungengewebe auskleiden. Der Grund: Diese Zellen teilen sich normalerweise schneller als andere Zellen im Körper. was die Möglichkeiten zur Visualisierung des Zellzyklus erhöht.
Regots Labor ist auf die Bildgebung einzelner Zellen spezialisiert und eignet sich daher besonders für die Erkennung des sehr kleinen Prozentsatzes von Zellen, die nicht in die Ruhephase eintreten und ihr Genom weiter replizieren.
Für diese neue Studie analysierte das Team Tausende Bilder einzelner Zellen, während sie die Zellteilung durchliefen. Die Forscher entwickelten brillante Biosensoren zur Markierung zellulärer Enzyme, sogenannter Cyclin-abhängiger Kinasen (CDKs), die für ihre Rolle bei der Regulierung des Zellzyklus bekannt sind.
Sie beobachteten, dass mehrere CDKs zu unterschiedlichen Zeitpunkten im Zellzyklus aktiviert wurden. Nachdem die Zellen einem Umweltstressor wie einem Medikament, das die Proteinproduktion stört, UV-Strahlung oder sogenanntem osmotischem Stress (einer plötzlichen Änderung des Wasserdrucks um die Zellen herum) ausgesetzt wurden, beobachteten die Forscher, dass die Aktivität von CDK 4 und CDK 6 verringert.
Dann, fünf bis sechs Stunden später, als die Zellen begannen, sich auf die Teilung vorzubereiten, wurde auch CDK 2 gehemmt. Zu diesem Zeitpunkt wurde ein Proteinkomplex namens Anaphase-fördernder Komplex (APC) in der Phase unmittelbar vor der Trennung und Teilung der Zelle aktiviert, einem Schritt, der als Mitose bezeichnet wird.
„In der stressigen Umgebung der Studie erfolgte die APC-Aktivierung vor der Mitose, während sie normalerweise nur während der Mitose aktiviert wird“, sagt Regot.
Etwa 90 Prozent davon Brust- und Lungenzellen verlassen den Zellzyklus und gehen in einen Ruhezustand über, wenn sie einem Umweltstress ausgesetzt werden.
In ihren Versuchszellen blieben nicht alle Zellen still. Das Forschungsteam beobachtete, wie zwischen 5 und 10 Prozent der Brust- und Lungenzellen kehrten in den Zellzyklus zurück, ihre Chromosomen erneut teilen.
Durch eine weitere Reihe von Experimenten konnte das Team einen Anstieg der Anrufaktivität in Verbindung bringen Stressaktivierte Proteinkinasen mit einem geringen Prozentsatz an Zellen, die die Ruhephase umgehen und sie duplizieren weiterhin ihr Genom.
Laut Regot laufen derzeit klinische Studien, in denen DNA-schädigende Wirkstoffe mit Medikamenten getestet werden, die CDKs blockieren. „Es ist möglich, dass die Kombination von Medikamenten einige Krebszellen dazu bringt, ihr Genom zu duplizieren und die Heterogenität zu erzeugen, die letztendlich Medikamentenresistenz verleiht“, sagt Regot.
„Möglicherweise gibt es Medikamente, die die Aktivierung von APC vor der Mitose blockieren können, um zu verhindern, dass Krebszellen ihr Genom zweimal replizieren und das Fortschreiten der Tumorphase verhindern“, schloss Regot.
